USA's præsident tilbyder Machete statsborgerskab, hvis han kan stoppe anarkisten Mendoza, før denne sender et atommissil mod Washington D.C. I Acapulco erfarer Machete, at den bindegale Mendoza har implanteret bombens affyringsknap i sit hjerte. Machete må derfor bringe Mendoza over grænsen som sin fange, så de sammen kan opsøge bombens opfinder, den stenrige og excentriske våbenhandler Luther Voz.